本県には約30種（亜種を含む）の哺乳類が生息しています。西表島に生息するイリオモテヤマネコのほか山地が発達した沖縄島や石垣島、西表島にはリュウキュウイノシシが生息しています。コウモリやネズミの仲間に特異な種がおり、近年になってヤンバルホオヒゲコウモリやリュウキュウテングコウモリが新種発表されています。本県に生息する哺乳類のほとんどの種が絶滅のおそれのある種に選定されています。また、絶滅種にはオキナワオオコウモリやミヤココキクガシラコウモリがあります。
在来の肉食獣は西表島のイリオモテヤマネコしかいませんでしたが、近年、マングースやノネコなどの外来獣が数を増やし、在来種に捕食被害を生じるなど生態系の脅威となっています。
沿岸域にすむ海獣のジュゴンは現状で確認される個体は僅かで、絶滅が非常に危惧される状況となっています。

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